筋強直性ジストロフィー

進行性の筋萎縮と筋力低下を主徴とする常染色体優性遺伝をしめす遺伝性ミオパチーであり、ミオトニア（筋強直症、myotonia）と骨格筋以外の多臓器障害で特徴づけられるものを筋強直性ジストロフィーと呼ぶ。
１）ミオパチー：特有の萎縮と筋力低下の分布を示し、進行性であることが重要。
２）ミオトニア：骨格筋が収縮したあと、すぐに弛緩できない現象。
３）多臓器障害：表に示す全身の多系統臓器の障害。白内障、心筋障害、糖尿病などが重要。
症状に個人差が大きく、ぐにゃぐにゃ乳児（floppy infant）として出生する先天性筋強直性ジストロフィーから一生発症に気づかずすごす軽症者まである。本症の病態、治療、ケアについて詳しく解説しているモノグラフがあるので参照されたい１）。
第19染色体長腕に遺伝子座をもつものが1型筋強直性ジストロフィー（DM1)、第３染色体長腕に遺伝子座をもつものが2型筋強直性ジストロフィー(DM2)=近位型筋強直性ミオパチー(PROMM)とされる。

病因：

第19染色体長腕19q13.3に存在するミオトニンプロテインキナーゼ（DMプロテインキナーゼ）遺伝子の3’側非翻訳領域に存在する不安定ＣＴＧ反復領域があり、患者ではその反復回数が正常者の5-37回に対して通常100回以上に延長している2）。一般にこの反復回数が多いほど重症であり、重症者あるいは先天性筋強直性ジストロフィー患者では反復回数は1000回以上である。CTG反復回数は延長すると体細胞においても生殖細においても細胞分裂において不安定であり、減少することもあるが一般には増加することの方が多い。後に述べる表現促進(anticipation)は代を重ねるにしたがって反復回数が延長することで説明される。

患者ではDMPK遺伝子の非翻訳領域のCTG反復回数の延長により、CUG反復回数が異常に延長したmRNAができるが、この異常なmRNAは細胞質に移行せず核内にとどまる3)。通常大部分のCUG結合蛋白（CUGBP1）はRNAと結合していないが筋強直性ジストロフィーではmRNAと結合した形で存在する。またCUGBP1の発現量も増えているという4）。CUGBP1は様々な遺伝子のpre-mRNAのスプライシングをコントロールするとされており、CUGBP1の発現量や細胞内の分布の異常は様々な遺伝子のスプライシングの異常を引き起こすと考えられている。筋強直性ジストロフィーで様々な臓器の障害と関連する可能性のあるスプライシングの異常のリストには、DMPKそれ自身5)に加えて、myotubularin-related protein 1 6), cardiac troponin T7), muscle specific chloride channel8,9), microtubule-associated protein tau10), insulin receptor11)などがある。これらにより、心筋障害、ミオトニア、脳老人性病変、耐糖能異常（糖尿病）などが説明できるようになった。さらに最近、CUG反復延長部位に結合するCUGBP1以外のRNA結合蛋白muscleblind protein (mbnl)をノックアウトしたマウスにおいて、ヒトの筋強直性ジストロフィーの特徴である白内障と筋強直に加えてこの疾患に特徴的なスプライシングの異常が確認された12）。特定のRNA結合蛋白を発現させたり補ったりすることが将来治療に結びつくかもしれないので重要な知見である。

スプライシングの異常がこの2-3年注目されているが、それ以外の発症機序に関する研究にも注目すべきものがある。DMPK遺伝子のCTG反復領域がセントロメア側に存在するDMAHP/Six5遺伝子のプロモーター領域になっている。CTG反復領域の近傍に反復回数の延長によって失われるDNase高感受性領域が存在し13）、その中にエンハンサー要素が存在する。筋強直性ジストロフィーでは予想されるとおりにDMAHP/Six5遺伝子の発現は低下しており14）、またこの遺伝子をノックアウトすると白内障があらわれるという15）。DMAHP/Six5遺伝子ホメオドメイン蛋白であり、これが転写制御を行う標的遺伝子の探索が重要である。

病態〔症候論と検査成績〕：

Ａ症状： 進行性筋萎縮、筋力低下： 特徴的な筋障害の分布を示す。すなわち頭頚部においては、側頭筋、咬筋と胸鎖乳突筋の萎縮が著明であるのが特徴である。上顎の特徴的な形態もあいまって斧様顔貌を示す。胸鎖乳突筋の萎縮も早期から著明で、そのため患者は仰臥位のままおきあがることができない。進行すると顔面筋の筋力低下、眼瞼下垂、外眼筋麻痺が出現することが多い。四肢ではどちらかというと遠位筋が強く障害される傾向がある。前脛骨筋の障害は早期からみられ、鶏歩となる。進行すると後頚部の諸筋の萎縮がめだち、首さがりとなり、また座位での頭部の固定が困難となる。他の筋の障害分布については個人差が著しい。

ミオトニア：
収縮した筋が弛緩しにくい現象である。握った手指が開きにくいことを患者が自覚している（把握性ミオトニア）。診察上は拇指球の叩打により拇指の対立がおこり、舌の叩打によって舌のクローバ状変形がおこる（叩打性ミオトニア）。

多系統臓器障害：
全身臓器に極めて多彩な症状が現れる。主なもののリストを表に示す。


Ｂ遺伝
遺伝形式は常染色体優性遺伝である。しかし、不全形が多く発症を自覚していない患者も多い。専門医が診察しても筋強直性ジストロフィーとしての所見が殆どないにもかかわらず、子供に発症者があらわれることもあるため、診察のみで遺伝子異常がないと結論してはいけない。一般に女性の方が軽症になる傾向があり、患者数の統計をとると女性が少なくなる。発病年齢は代を重ねるにしたがって早まる傾向が古くから知られており、表現促進（anticipation）と呼ばれる。これに伴い、代を重ねるに従い重症となる傾向がある。新生児から症状がみられる先天性筋強直性ジストロフィーは母親からの遺伝であるが、本邦では例外的に父親からの遺伝と考えられる症例が報告されている。

Ｃ検査所見
筋電図：
早期動員、低振幅多相性電位などの筋原性変化に加え、ミオトニア放電がみられる。ミオトニア放電は針の動きに伴って誘発される持続性の高頻度放電であり、スピーカーからは急降下爆撃音に似た音が聴かれる。

細隙灯検査：
白内障は程度の差こそあれ必発である。初期の病変は細隙灯検査で前嚢後嚢下の点状のにごりで、しばしば虹のように多色であるのが特徴とされるが、かならずしも特徴的な病変があらわれるわけではない。白内障のみがあらわれている軽症者も存在することに注意すべきである。

遺伝子検査：
サザン・ブロットでCTG反復配列の延長に一致した分だけ長くなったDNAフラグメントを検出することで、本症の診断が確定する。

心電図：
最も重要なのは不整脈である。心房細動、心房粗動、房室ブロックの頻度が高い。発作性不整脈は通常の12誘導心電図でとらえることはむずかしく、Holter心電図が必要である。

呼吸機能検査および血液酸素飽和度、血液ガス分析：
呼吸障害は本症の死因の中で最も頻度が高く、定期的な呼吸機能検査は不可欠である。また中枢性の呼吸障害を合併し、肺活量に比して低酸素血症、高炭酸ガス血症がめだつのも特徴的である。

嚥下造影：
進行した症例では咽頭筋麻痺、食道拡張があり、嚥下障害を高率に認める。誤嚥は肺炎や突然死の死因となるので、嚥下造影は重要な検査である。造影剤の梨状窩や喉頭蓋谷への貯留はしばしば認められる。気管への流入はもしばしばみられるが、咳反射が全く誘発されないこともまれでない。ＣＴでは食道の拡張が特徴的である。

耐糖能異常／糖尿病と脂質代謝異常：
耐糖能異常は高頻度に認められるが、糖尿病と診断される患者は一部である。血糖値、HbA1cの値と尿糖の有無は必ず定期的に調べることが望ましく、異常があればブドウ糖負荷試験を行う。血清中性脂肪とコレステロールも定期的に検査する必要がある。

その他：
頭部CT、MRIで脳萎縮、白質病変、頭蓋骨肥厚がみられることが多い。　頚椎Ｘ線写真で後縦靭帯骨化の有無を調べておくことが望ましい。血清ＣＫは筋力低下を示し歩行可能な患者であれば高値であるが、普通は1,000IU/l以下である。GOT、GPT、LDHは筋病変に伴い高値となる。γGTPも高値であればフェニトインなどの薬剤の影響か脂肪肝を考えなければならない。心不全症例ではHANPやBNP、心超音波検査が必要である。

診断と鑑別診断：

特異な顔貌、特徴的な筋障害の分布、把握性ミオトニア、白内障や糖尿病などの多臓器障害の合併と家族歴から容易にこの疾患を疑うことができる。叩打性ミオトニア、筋電図におけるミオトニア放電で診断はほぼ確定するが、最近は遺伝子検査でミオトニンプロテインキナーゼ遺伝子のCTG反復回数の延長を証明することで、確実に診断することができる。

先天性筋強直ジストロフィーは、逆Ｖ字型上口唇のをもつ呼吸障害、哺乳障害を示すfloppy infantを診たとき本症を疑い、母親を診察する。筋強直性ジストロフィーであれば診断はほぼ確定する。患者本人はミオトニンプロテインキナーゼ遺伝子のCTG反復回数の著明な延長（1000以上）を示す。ミオトニアを示すのは通常5歳以上である。
ミオトニアを示す疾患（先天性ミオトニア、先天性パラミオトニア、シュワルツ・ヤンぺル症候群）、神経原性筋萎縮症、遠位筋優位の筋萎縮を示すミオパチー（遠位型ミオパチー、遠位型筋ジストロフィー）、筋細管ミオパチーなどの先天性ミオパチー、心伝導障害を示すミオパチー（エメリー・ドレフス型筋ジストロフィー、デスミンミオパチー、カーンズ・セイヤ症候群など）が鑑別診断にあげられるべきであるが、むしろそれぞれの疾患の鑑別診断に本症があげらるというのが正確なところであって、一般に筋強直性ジストロフィーの診断は容易である。

治療と予後：

Ａ治療：
本症の診療のポイントは、生命予後に直結する問題とＱＯＬを低下させる問題に適切に対処することである。ＱＯＬを低下させる問題には、筋力低下と筋強直、白内障、難聴、構音障害などがある。生命に直結する問題には　呼吸障害、心臓の障害、嚥下障害、悪性腫瘍などがある。そのほか、専門医として対処すべき問題に、糖尿病、高脂血症がある。

１ＱＯＬを低下させる諸問題
a 筋力低下と筋萎縮
患者が四肢筋力低下を自覚しはじめるのが10歳代後半〜20歳代、歩行障害を自覚しだすのが20歳代後半から30歳代である。筋力低下は前腕と下腿の筋に強い。頚部の筋も強く障害される。これと比較して上腕と手、大腿と足の筋は保たれる傾向がある（遠位筋優位の障害といわれることが多いが誤りである）。現在のところ筋力低下に対する確実な治療法はない。筋力トレーニングは無意味であり無理に行うと筋の炎症を惹起する。結果として生ずる歩行障害等に対しては車椅子処方ADL指導などリハビリテーション的な考え方で対処する。本症はデュシェンヌ型筋ジストロフィーと比較して関節拘縮はきたしにくいが、可動域訓練は実施したほうがよい。

b ミオトニア
ミオトニアは成人では必発であるが、意外にもこれによる日常生活の不都合を患者が訴えることは殆どない。したがってミオトニアに対して薬剤を処方することはほとんどない。訴えがあるときは下記処方を行う。寒いときは手をあたため、ウォーミングアップ現象を利用し、手の運動が必要な時は亊前に予備的に指を動かしておくとよい。
処方例
内服
アレビアチン(25) 3T/日　分3から効果をみながら6T/日分3まで増量
フェニトインで副作用が出るときは、
テグレトール(100)2T/日分2から効果を見ながら4T/日まで増量
ダントリウム(25)1T/日分1から効果をみながら3T /日分３まで増量
ワソラン(40)3T/日分３
このほかプロカインアミド、硫酸キニーネもミオトニアに有効であるが、心伝導障害を誘発するので本症では使いにくい。

c 白内障
白内障が現れ始めるのは40歳ころからである。40歳を越えた毎年眼科受診必要。筋強直性ジストロフィーの白内障は特徴的といわれているが、実際に行う処置は一般の白内障と全く同じである。まれに網膜色素変性症を合併していて白内障の手術で視力が回復しないことがあるので注意を要する。

d 難聴
多くは感音性難聴である。補聴器装着で対処する。50歳代から始まることが多い。40歳代後半から張力検査を実施すべきである。

e 構音障害
舌、顔面筋の障害にミオトニアが加わり、さらにおそらく中枢性の要素も加わって、筋強直性ジストロフィー患者の言語は理解しにくい。そして相手がわかりにくいことに患者は無頓着である。ミオトニアによって話しづらい場合はガムをかませると多少発音がはっきりすることがある。一般に本症の患者は早口であるのでできるだけゆっくり話すようにアドバイスする。

２　生命予後に直結する症状
a 呼吸障害
患者の半分以上は肺胞低換気か肺炎のいずれかで死亡する。肺炎の多くは誤嚥と呼吸筋麻痺、喉頭機能障害による咳嗽の障害に起因する。
筋強直性ジストロフィー患者は他の筋ジストロフィー患者と同様、横隔膜や肋間筋の筋病変が進行し、呼吸機能は低下する。しかし、肺活量がさほど低下していない患者にも肺胞低換気が生ずること、患者の多くは低酸素血症や高炭酸ガス血症があっても呼吸苦を訴えないこと、過呼吸によって低炭酸ガス血症にすると正常ではみられない遷延する呼吸抑制がおこることなどから、何らかの呼吸調節の障害が存在すると考えられている。また本症では誤嚥が多く、また誤嚥しても咳が誘発されないことがしばしばである。これらの理由でデュシェンヌ型など他のタイプの筋ジストロフィー患者では標準的な治療法となっている、非侵襲的人工呼吸療法は患者の理解が得られず、導入が困難であることが多い。
高炭酸ガス血症と低酸素血症が現れるのは40歳をすぎてからであることが多い。高炭酸ガス血症の方が先に気付かれる傾向にある。したがって30歳代後半からは外来受診のたびに酸素飽和度チェックを行い、ときどき動脈がス分析を実施する必要がある。呼吸機能検査も年に2回程度実施した方がよい。また40歳代になったら、夜間持続酸素飽和度測定を実施することがのぞましい。
夜間の酸素飽和度が90％以下になる時間が全睡眠時間の20％を越えるようになったら、非侵襲的人工呼吸療法を導入することがのぞましい。しかし一般に患者の同意は得られにくい。その最大の理由は、患者が何ら苦痛を訴えないことである。息こらえをして低酸素血症を誘発すると一般に患者は息苦しさを訴える。息こらえによって得られる低酸素血症は一般にその患者の一日の酸素飽和度の変動の最低値より高いことが多い。この事実を用いて患者に自らの身体にいかに危険なことがおこっているかを理解させることも有効である。
嚥下障害の頻度は高く危険であるため、40歳になったら年に1回は嚥下造影を行い、食事指導を実施することがのぞましい。

b 心伝導障害
筋強直性ジストロフィーではデュシェンヌ型筋ジストロフィーのように作業心筋の障害により心不全となることは比較的少ない。これに対してAVブロックや心室性頻拍などの伝導障害で死亡することが多い。突然死は全死因の1割をしめるが、その大部分は不整脈であろうと想像されている。突然死を防ぐという観点からは厳密な不整脈に対する評価と管理が必要になる。
通常は検査でAVブロックが発見されるのは40歳代である。しかし本症の突然死は若年患者にもみられるので、すべての患者は（たとえ20歳代であっても）不整脈に対する定期的な評価が必要であると考える。
もっとも重要な自覚症状は、動悸、めまい、失神である。これらが現れたら、12誘導心電図とホルター心電図で、III度のAVブロックと心室性頻拍の有無を調べる。III度のAVブロックはペースメーカー治療の対象となり、心室性不整脈は抗不整脈薬で治療する。一方何ら自覚症状がなくても、突然死を予防する見地からは、定期的に（できれば年に2回）12誘導心電図とホルター心電図を実施する。PR＞0.20sec、QRS＞0.12sec、発作性のAVブロックのいずれかがあれば、心臓生理学的検査を実施することが望ましい。その結果HV＞70msecであればペースメーカー植込み、心室性頻拍が誘発されれば抗不整脈薬による治療が望ましいとされる。なお、抗不整脈薬で心室性頻拍の治療が奏功しない場合は、ICDの植え込みを考慮する。

c 悪性腫瘍
筋強直性ジストロフィーの第３の死因は悪性腫瘍であるが、一般集団の死因の第１位であるので、本症患者は悪性腫瘍にかかりやすいとはいえない。しかし悪性腫瘍発生の年齢が一般集団より早いという印象があり、30歳代からガン健診を受けることを患者に勧めている。

３その他の問題
耐糖能異常/糖尿病と高脂血症は高頻度にみられる異常である。糖尿病や高脂血症は食事や運動によって治療することはいろいろな事情で困難である。耐糖能異常の本態はインスリン抵抗性であり、初期は高インスリン血症がみられる。これをアクトス（ピオグリタゾン）で改善させることができるが、これによって糖尿病への移行がおこりにくくなるかどうか、そして最終的に寿命を延長させることができるかどうかは不明である。高脂血症に関しても治療すべきかどうかについては現在のところエビデンスがない。


Ｂ予後：
先天性筋強直性ジストロフィー患者は新生児期に呼吸障害などの問題で死亡しやすいが、これをのりきると知能障害を示しながらも青年期まで順調に成長することが多い。青年期以後は成人型の患者同様の症状を発現することとなる。どのくらいの率の患者が新生児期や乳児期に死亡するか、また成人した先天性筋強直性ジストロフィー患者のその後の経過は成人型の患者とどのように異なるかについては信頼に足るデータは存在しない。

proximal myotonic myopathy (PROMM)＝2型筋強直性ジストロフィー（DM2）

遺伝子座3q13.3-q24。　近位筋優位の筋障害（大腿部からはじまる）。筋痛。筋強直、白内障、内分泌障害。心伝導障害。通常知的には問題ない。先天性の患者はいない。
zinc finger protein 9 (ZNF9)のCCTG反復回数の延長による。75−11,000回（平均5,000回)。
2006年北海道から本邦初例の報告あり。

1) 川井　充：　筋強直性ジストロフィーの治療とケア　医学書院　東京　2000年
2) Brook JD, McCurrach ME, Harley HG et al: Molecular basis of myotonic dystrophy: Expansion of trinucleotide (CTG) repeat at the 3' end of a transcript encoding a protein kinase family member. Cell 68: 799-808, 1992
3) Davis B.M., Mc Currach M.E., Taneja K.L. et al: Expansion of a CUG trinucleotide repeat in the 3' untranslated region of myotonic dystrophy protein kinase transcripts results in nuclear retention of transcripts. Proc Natl Acad Sci USA 94: 7388-93, 1997
4) Timchenko N.N., Cai Z.J., Welm A.L. et al: RNA CUG repeats sequester CUGBP1 and alter protein levels and activity of CUGBP1. J Biol Chem 276: 7820-6, 2001
5）Wansink D.G., van Herpen R.E., Coerwinkel-Driessen M.M. et al: Alternative splicing controls myotonic dystrophy protein kinase structure, enzymatic activity, and subcellular localization. Mol Cell Biol 23: 5489-501, 2003
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9) Mankodi A., Takahashi M.P., Jiang H. et al: Expanded CUG repeats trigger aberrant splicing of ClC-1 chloride channel pre-mRNA and hyperexcitability of skeletal muscle in myotonic dystrophy. Mol Cell 10: 35-44, 2002
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11) Savkur R.S., Philips A.V., Cooper T.A.: Aberrant regulation of insulin receptor alternative splicing is associated with insulin resistance in myotonic dystrophy. Nat Genet 29: 40-7, 2001
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13) Otten A.D., Tapscott S.J.: Triplet repeat expansion in myotonic dystrophy alteers the adjacent chromatin structure. Proc Natl Acad Sci USA 92: 5465-5469, 1995
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15) Sarkar P.S. Appukuttan B., Han J. et al: Heterozygous loss of Six5 in mice is sufficnet to cause ocular cataracts. Nat Genet 25: 110-114, 2000

ピーター・ハーパー：
筋強直性ジストロフィー　
患者と家族のためのガイドブック　
川井充、大矢寧訳、
診断と治療社　東京　2005年